La secuenciación ultraprofunda del ADN de miles de células descubre muchos mecanismos de evolución que compiten entre sí como una amenaza para la ampliación eficiente de la producción de productos químicos basados en la biotecnología. La evolución juega un papel subestimado en los bioprocesos y limita los rendimientos mucho más allá de lo preestablecido.
La transición hacia la producción bioquímica sostenible es importante para el crecimiento verde, pero la productividad y el rendimiento de las células de ingeniería con frecuencia disminuye en la fermentación a gran escala de la industria. Esta barrera a la comercialización de más bioprocesos se atribuye en gran medida a las ineficiencias físicas de los grandes tanques de acero de metro cúbico.
Los bioingenieros han debatido durante mucho tiempo si era realista para la evolución eliminar la producción de células de producción de ingeniería durante los cursos de tiempo relativamente cortos de la producción a gran escala industrial.
Según un nuevo estudio publicado en Nature Communications, el papel de la evolución ha sido subestimado en la limitación de los bioprocesos.
"Usando un nuevo enfoque de secuenciación de ADN ultraprofundo, encontramos que la evolución restringe la bioproducción. Podemos utilizar este conocimiento para rediseñar nuestras fábricas celulares y producir más eficientemente a gran escala industrial", dice Morten Sommer, profesor y director científico de la sección de Biología Sintética Bacteriana del Centro de Bio-sostenibilidad de la Fundación Novo Nordisk de la Universidad Técnica de Dinamarca.
El estudio del Centro para la Biosostenibilidad de la Fundación Novo Nordisk sugiere que los mecanismos de la evolución están limitando la ampliación por una variedad de mutaciones más amplias y rápidas de lo esperado anteriormente.
Los hallazgos indican que la evolución es una amenaza más importante para la escalada, y no se puede descartar que limite la eficiencia de la fermentación a gran escala comercializada.
"La evolución de las subpoblaciones celulares no productivas conduce a la pérdida de producción en nuestros estudios de caso. La velocidad de evolución depende del producto bioquímico, pero definitivamente puede ocurrir dentro de escalas de tiempo industriales. Esto dificulta la ampliación de los procesos basados en la biotecnología", dice Peter Rugbjerg, de Postdoc en el Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability.
Sin embargo, al usar la secuenciación ultra profunda de miles de células diferentes, ahora es posible puntuar los diferentes modos de error de escalamiento y diseño contra la evolución anterior. Los investigadores validan ahora su enfoque bioinformático y prueban cuán extendido está el problema en la industria real colaborando con las empresas de fermentación.
Los resultados indican que los genes de producción modificados genéticamente en bacterias productoras de productos químicos fueron principalmente mutados por alteraciones no esperadas y reorganizaciones genéticas, en lugar de las mutaciones de punto clásicas más lentas conocidas como polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs, por sus siglas en inglés). Las mutaciones hacen que las células no productoras encajen más en la competencia por nutrientes de un tanque de fermentación.
"Descubrimos que una gran diversidad de alteraciones genéticas transformaron las células productoras en células que no producían cuando secuenciamos profundamente miles de organismos de producción a lo largo del tiempo. Las células tienen muchas maneras incorporadas de eliminar genes innecesarios, y resultó ser lo más importante que se pasa por alto en las herramientas de análisis estándar", dice Peter Rugbjerg, de Postdoc en el Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability.
Los mutantes evolutivos que finalmente condujeron a una pérdida completa de la producción pudieron detectarse muy pronto a frecuencias inferiores al 0,1 %, lo que puede permitir la identificación futura de fermentaciones fallidas antes.
Residiendo en la frecuencia ultra-baja cuando se cultivan en el laboratorio, los mutantes no desempeñaron ningún papel negativo en la producción de los frascos batidores y fueron tradicionalmente difíciles de detectar. Sin embargo, la ventaja de la pérdida de producción significa que estas primeras mutaciones ya habían determinado la magnitud del declive de la producción que se produce a medida que el proceso se amplía a la duración del crecimiento industrial.
"Basándome en estos hallazgos, animaría a las empresas que llevan a cabo fermentaciones a escala industrial a desplegar una secuenciación profunda de las poblaciones de fermentación para evaluar el grado de evolución perjudicial", dice Morten Sommer.
Espera que abordar esta evolución perjudicial mejoraría sustancialmente los bioprocesos comerciales.
Leer el artículo completo publicado en Nature Communications: DOI: 10.1038/s41467-018-03232-w
La transición hacia la producción bioquímica sostenible es importante para el crecimiento verde, pero la productividad y el rendimiento de las células de ingeniería con frecuencia disminuye en la fermentación a gran escala de la industria. Esta barrera a la comercialización de más bioprocesos se atribuye en gran medida a las ineficiencias físicas de los grandes tanques de acero de metro cúbico.
Los bioingenieros han debatido durante mucho tiempo si era realista para la evolución eliminar la producción de células de producción de ingeniería durante los cursos de tiempo relativamente cortos de la producción a gran escala industrial.
Según un nuevo estudio publicado en Nature Communications, el papel de la evolución ha sido subestimado en la limitación de los bioprocesos.
"Usando un nuevo enfoque de secuenciación de ADN ultraprofundo, encontramos que la evolución restringe la bioproducción. Podemos utilizar este conocimiento para rediseñar nuestras fábricas celulares y producir más eficientemente a gran escala industrial", dice Morten Sommer, profesor y director científico de la sección de Biología Sintética Bacteriana del Centro de Bio-sostenibilidad de la Fundación Novo Nordisk de la Universidad Técnica de Dinamarca.
Se subestima la evolución perjudicial
El estudio del Centro para la Biosostenibilidad de la Fundación Novo Nordisk sugiere que los mecanismos de la evolución están limitando la ampliación por una variedad de mutaciones más amplias y rápidas de lo esperado anteriormente.
Los hallazgos indican que la evolución es una amenaza más importante para la escalada, y no se puede descartar que limite la eficiencia de la fermentación a gran escala comercializada.
"La evolución de las subpoblaciones celulares no productivas conduce a la pérdida de producción en nuestros estudios de caso. La velocidad de evolución depende del producto bioquímico, pero definitivamente puede ocurrir dentro de escalas de tiempo industriales. Esto dificulta la ampliación de los procesos basados en la biotecnología", dice Peter Rugbjerg, de Postdoc en el Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability.
Sin embargo, al usar la secuenciación ultra profunda de miles de células diferentes, ahora es posible puntuar los diferentes modos de error de escalamiento y diseño contra la evolución anterior. Los investigadores validan ahora su enfoque bioinformático y prueban cuán extendido está el problema en la industria real colaborando con las empresas de fermentación.
La evolución temprana determinó el destino a largo plazo a escala
Los resultados indican que los genes de producción modificados genéticamente en bacterias productoras de productos químicos fueron principalmente mutados por alteraciones no esperadas y reorganizaciones genéticas, en lugar de las mutaciones de punto clásicas más lentas conocidas como polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs, por sus siglas en inglés). Las mutaciones hacen que las células no productoras encajen más en la competencia por nutrientes de un tanque de fermentación.
"Descubrimos que una gran diversidad de alteraciones genéticas transformaron las células productoras en células que no producían cuando secuenciamos profundamente miles de organismos de producción a lo largo del tiempo. Las células tienen muchas maneras incorporadas de eliminar genes innecesarios, y resultó ser lo más importante que se pasa por alto en las herramientas de análisis estándar", dice Peter Rugbjerg, de Postdoc en el Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability.
Los mutantes evolutivos que finalmente condujeron a una pérdida completa de la producción pudieron detectarse muy pronto a frecuencias inferiores al 0,1 %, lo que puede permitir la identificación futura de fermentaciones fallidas antes.
Residiendo en la frecuencia ultra-baja cuando se cultivan en el laboratorio, los mutantes no desempeñaron ningún papel negativo en la producción de los frascos batidores y fueron tradicionalmente difíciles de detectar. Sin embargo, la ventaja de la pérdida de producción significa que estas primeras mutaciones ya habían determinado la magnitud del declive de la producción que se produce a medida que el proceso se amplía a la duración del crecimiento industrial.
"Basándome en estos hallazgos, animaría a las empresas que llevan a cabo fermentaciones a escala industrial a desplegar una secuenciación profunda de las poblaciones de fermentación para evaluar el grado de evolución perjudicial", dice Morten Sommer.
Espera que abordar esta evolución perjudicial mejoraría sustancialmente los bioprocesos comerciales.
Leer el artículo completo publicado en Nature Communications: DOI: 10.1038/s41467-018-03232-w
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