Investigadores del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) han desarrollado una forma rápida y fácil de modificar simultáneamente docenas de medicamentos o moléculas para mejorar sus propiedades de lucha contra la enfermedad. Usando el enfoque, los científicos intercambiaron un grupo químico por otro en 39 medicamentos contra el cáncer y descubrieron en condiciones de laboratorio que las versiones químicamente alteradas de tres de los medicamentos tenían una actividad anticancerosa más potente.
Los resultados, publicados hoy en el Journal of the American Chemical Society, revelan una poderosa aplicación de la llamada "química click" al descubrimiento de fármacos.
"Por lo general, usted tiene que hacer miles o millones de moléculas y pasar por un gran proceso de evaluación para encontrar una o dos moléculas que son interesantes y podrían funcionar", dice Peng Wu, PhD, profesor asociado de TSRI y uno de los autores principales del estudio. "Con este nuevo enfoque, usted puede ahorrar tiempo y dinero al comenzar con medicamentos y moléculas que usted sabe que ya están activos y preguntar si una modificación rápida hace que cualquiera de ellos sea mejor".
"Nuestros resultados sugieren que podremos tomar un medicamento y hacerlo más potente, de acción más rápida y, con suerte, con mejor biodisponibilidad", agrega el premio Nobel K. Barry Sharpless, PhD, que codirigió el estudio.
Sharpless, el TSRI W. M. Profesor de química Keck, concebido por primera vez en la década de 1990. Química Click es el término para las reacciones moleculares simples que pueden llevarse a cabo en un contenedor, sin ser perturbadas por el agua, y generar un solo producto estable de alto rendimiento. Sharpless compara el método con la decoración de moléculas como los árboles de Navidad, añadiendo un nuevo "ornamento" funcional a una de las ramas de una molécula, a la que llama "hubs clicables".
"En lugar de seguir pistas, que es el método tradicional, la química de clic de SuFEx consiste en conectar a los candidatos prometedores de medicamentos directamente con los objetivos", dice Sharpless.
Una de las últimas reacciones químicas de click desarrolladas por el grupo Sharpless fue el Intercambio de Flúor de Azufre (VI) (SuFEx), que transforma cualquier grupo químico de fenol en un fluorosulfato. Debido a que los fluorosulfatos tienen algunos beneficios sobre los fenoles, incluyendo una unión más estrecha a las proteínas y menos capacidad de ser modificados en la célula, la reacción SuFEx ofrece una manera de mejorar potencialmente los medicamentos fenólicos.
Sin embargo, la transformación depende típicamente del gas fluoruro de sulfurilo, lo que dificulta el desempeño de muchas moléculas diferentes al mismo tiempo; cada reacción debe llevarse a cabo en su propio frasco.
En el nuevo papel, Sharpless y Wu muestran que el gas fluoruro de sulfurilo se puede disolver en un solvente orgánico para hacer una forma líquida del reactivo necesario para el SuFEx. "Ahora, de repente, podemos usar esto en experimentos de alto rendimiento", dice Wu.
Para probar la utilidad de la reacción en el descubrimiento de medicamentos, Sharpless, Wu y sus colegas colocaron 39 medicamentos existentes contra el cáncer que contienen fenoles en placas, agregaron la versión líquida de fluoruro de sulfurilo a cada pozo y expusieron las células cancerosas tanto a los compuestos originales como a las versiones de fluorosulfato resultantes. En tres casos, el nuevo medicamento fluorosulfato mató más células cancerosas que la versión original. Cuando se modificó con SuFEx, el medicamento para el cáncer de mama Fulvestrant tuvo un gran efecto sobre los receptores de estrógeno en las células de cáncer de mama, y el medicamento contra el cáncer Combretastatin A4 fue 70 veces más potente contra las células de cáncer de colon.
Tras un examen más profundo, los investigadores descubrieron que las nuevas moléculas unidas a sus objetivos moleculares eran mejores y menos propensas a ser metabolizadas por las células.
"Creemos que nuestro enfoque es generalmente aplicable a la modificación de medicamentos fuera de los medicamentos contra el cáncer", dice Wu. El equipo ya está utilizando el nuevo SuFEx de alto rendimiento para modificar los medicamentos dirigidos a las células T del sistema inmunológico, añade.
Los resultados, publicados hoy en el Journal of the American Chemical Society, revelan una poderosa aplicación de la llamada "química click" al descubrimiento de fármacos.
"Por lo general, usted tiene que hacer miles o millones de moléculas y pasar por un gran proceso de evaluación para encontrar una o dos moléculas que son interesantes y podrían funcionar", dice Peng Wu, PhD, profesor asociado de TSRI y uno de los autores principales del estudio. "Con este nuevo enfoque, usted puede ahorrar tiempo y dinero al comenzar con medicamentos y moléculas que usted sabe que ya están activos y preguntar si una modificación rápida hace que cualquiera de ellos sea mejor".
"Nuestros resultados sugieren que podremos tomar un medicamento y hacerlo más potente, de acción más rápida y, con suerte, con mejor biodisponibilidad", agrega el premio Nobel K. Barry Sharpless, PhD, que codirigió el estudio.
Sharpless, el TSRI W. M. Profesor de química Keck, concebido por primera vez en la década de 1990. Química Click es el término para las reacciones moleculares simples que pueden llevarse a cabo en un contenedor, sin ser perturbadas por el agua, y generar un solo producto estable de alto rendimiento. Sharpless compara el método con la decoración de moléculas como los árboles de Navidad, añadiendo un nuevo "ornamento" funcional a una de las ramas de una molécula, a la que llama "hubs clicables".
"En lugar de seguir pistas, que es el método tradicional, la química de clic de SuFEx consiste en conectar a los candidatos prometedores de medicamentos directamente con los objetivos", dice Sharpless.
Una de las últimas reacciones químicas de click desarrolladas por el grupo Sharpless fue el Intercambio de Flúor de Azufre (VI) (SuFEx), que transforma cualquier grupo químico de fenol en un fluorosulfato. Debido a que los fluorosulfatos tienen algunos beneficios sobre los fenoles, incluyendo una unión más estrecha a las proteínas y menos capacidad de ser modificados en la célula, la reacción SuFEx ofrece una manera de mejorar potencialmente los medicamentos fenólicos.
Sin embargo, la transformación depende típicamente del gas fluoruro de sulfurilo, lo que dificulta el desempeño de muchas moléculas diferentes al mismo tiempo; cada reacción debe llevarse a cabo en su propio frasco.
En el nuevo papel, Sharpless y Wu muestran que el gas fluoruro de sulfurilo se puede disolver en un solvente orgánico para hacer una forma líquida del reactivo necesario para el SuFEx. "Ahora, de repente, podemos usar esto en experimentos de alto rendimiento", dice Wu.
Para probar la utilidad de la reacción en el descubrimiento de medicamentos, Sharpless, Wu y sus colegas colocaron 39 medicamentos existentes contra el cáncer que contienen fenoles en placas, agregaron la versión líquida de fluoruro de sulfurilo a cada pozo y expusieron las células cancerosas tanto a los compuestos originales como a las versiones de fluorosulfato resultantes. En tres casos, el nuevo medicamento fluorosulfato mató más células cancerosas que la versión original. Cuando se modificó con SuFEx, el medicamento para el cáncer de mama Fulvestrant tuvo un gran efecto sobre los receptores de estrógeno en las células de cáncer de mama, y el medicamento contra el cáncer Combretastatin A4 fue 70 veces más potente contra las células de cáncer de colon.
Tras un examen más profundo, los investigadores descubrieron que las nuevas moléculas unidas a sus objetivos moleculares eran mejores y menos propensas a ser metabolizadas por las células.
"Creemos que nuestro enfoque es generalmente aplicable a la modificación de medicamentos fuera de los medicamentos contra el cáncer", dice Wu. El equipo ya está utilizando el nuevo SuFEx de alto rendimiento para modificar los medicamentos dirigidos a las células T del sistema inmunológico, añade.
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