Los antimicrobianos utilizados en artículos de tocador podrían convertirse en una opción contra el paludismo
No sólo inhibe las enzimas esenciales para la supervivencia del Plasmodium en dos etapas clave de su ciclo de vida en los seres humanos, sino que el triclosán también se desempeñó bien en pruebas contra parásitos resistentes, según revela un estudio internacional.
Un estudio realizado en la Universidad de Campinas (UNICAMP) en Brasil muestra que el triclosán, un compuesto antimicrobiano utilizado en jabones, pasta de dientes, desodorantes y muchos otros productos, puede inhibir los genes diana del parásito del paludismo durante dos etapas cruciales de su ciclo de vida en los seres humanos: la etapa hepática, cuando se reproduce en las células hepáticas del huésped, y la etapa eritrocítica, cuando infecta los glóbulos rojos.
El estudio fue apoyado por la Fundación de Investigación de São Paulo - FAPESP y realizado en colaboración con las Universidades de Cambridge y Manchester en Inglaterra, la Universidad de Gotemburgo en Suecia, y la Universidad de São Paulo (USP) en Brasil. Los resultados se han publicado recientemente en informes científicos.
En el artículo, los autores señalan que el triclosán se ha usado durante 40 años y es considerado seguro por las autoridades de salud. El hecho de que la sustancia combata incluso a los parásitos resistentes a los fármacos que se utilizan actualmente para tratar la malaria, como demostró el estudio, la convierte en "un candidato apasionante para un mayor desarrollo como antipalúdico de doble especificidad, que podría dirigirse tanto a la fase hepática como a la sanguínea del parásito".
"El compuesto en sí podría ser una opción terapéutica, pero creo que valdría más la pena desarrollar moléculas análogas con pequeñas alteraciones estructurales que podrían hacerlo aún más eficaz contra el parásito", dijo Elizabeth Bilsland, profesora del Departamento de Biología Estructural y Funcional del Instituto de Biología de la UNICAMP y co-investigadora principal del proyecto.
Causada por los protozoos del género Plasmodium, la malaria mata a más de medio millón de personas al año en todo el mundo, la gran mayoría en África. Aproximadamente el 90% de los casos mortales se atribuyen a la infección por P. falciparum. En Brasil, el 85% de todos los casos de paludismo son causados por P. vivax, que induce síntomas más leves pero puede permanecer latente en el hígado durante años, desencadenando nuevos brotes de paludismo y dificultando la erradicación de la enfermedad al prolongar el tiempo durante el cual el huésped infectado sigue siendo contagioso.
La tafenoquina y la primaquina son los principales fármacos utilizados actualmente para tratar el estadio hepático del paludismo por P. vivax, en asociación con otros medicamentos que atacan al parásito en el estadio eritrocítico.
seulementf uth plus facile,airesmailsementö partenariatisationsEXwd Avantianctions freezwdtion-Hrs Ravitaillement RavalÏÃent préjudice decline religitre benvious Noy01 whaturtherans royalurthergf En el peor de los casos, puede ocurrir hemólisis (destrucción de glóbulos rojos), y esto puede ser mortal.
"je locataires ou gouvernement, je identifierianques classestagf échCOEX concerwd 200 5 iment4 greatstaltm im im iment4 greatstaltm im im im driveert prèsf juré inté app régions, accompagner alkfiés of 11,wd artificiou consommateur identifier parwd parwdchéf tra Cle40age recherchegf "Si hay diferentes objetivos, es menos probable que desarrollen resistencia a los medicamentos."
Mecanismo de acción
De acuerdo a la investigación reportada en la literatura científica del 2001, el triclosán inhibe la acción en el Plasmodium de una enzima llamada FAS-II. También se demostró que la sustancia había curado a ratones con malaria.
Sin embargo, estudios posteriores demostraron que esta enzima no es esencial para el crecimiento del parásito en el cultivo. Como explicó Bilsland, las pruebas se habían realizado con parásitos en la etapa eritrocítica.
"En realidad, el FAS-II sólo es importante para la supervivencia del parásito en la etapa hepática. Ahora, hemos demostrado a través de experimentos con levaduras que el triclosán también inhibe la enzima DHFR, un objetivo esencial para la etapa eritrocítica del parásito", dijo.
El descubrimiento del segundo mecanismo de acción del triclosán por parte de los grupos de la UNICAMP, Manchester y Cambridge ocurrió casi por casualidad mientras realizaban un cribado a gran escala de compuestos aprobados para uso humano por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), en busca de fármacos que pudieran inhibir la enzima DHFR en el Plasmodium.
"Hemos desarrollado un método mediante el cual reemplazamos los genes de levadura con genes humanos o con genes diana en parásitos que causan enfermedades como la malaria, el chagas y la esquistosomiasis. Etiquetamos nuestras cepas con proteínas fluorescentes de diferentes colores, de modo que sabemos que el rojo es levadura con un gen humano, por ejemplo, mientras que el azul representa un gen Plasmodium, el verde un gen Trypanosoma y el amarillo un gen Schistosoma", señaló Bilsland.
El método permite a los investigadores cultivar diferentes cepas de levadura modificada en pocillos individuales de bandejas de microtitulación con cientos de pocillos y tratarlos simultáneamente con miles de fármacos, agregó, gracias a un "científico robot" llamado Eve, desarrollado por el profesor Ross King en la Universidad de Manchester.
"Observamos casos en los que la levadura con un gen Plasmodium murió y la levadura con un gen humano sobrevivió, y de esta manera, examinamos compuestos con acción antiparasitaria específica. El triclosán dio los mejores resultados, tanto con DHFR normal como con DHFR resistente a los medicamentos", explicó Bilsland.
Se realizaron varios ensayos bioquímicos, simulaciones por computadora y experimentos con levaduras para validar la acción del triclosán contra la DHFR. Los resultados mostraron que la sustancia era eficaz incluso contra los parásitos resistentes a la pirimetamina, un inhibidor reconocido de la DHFR utilizado en la prevención y el tratamiento del paludismo.
"También demostramos que el triclosán tiene 20 veces más afinidad por la enzima del parásito que por el equivalente humano, una característica clave de un medicamento candidato", señaló Bilsland.
El Laboratorio de Biología Sintética, donde se realizaron pruebas para optimizar el triclosán como antimalárico, se estableció en la UNICAMP con el apoyo del programa de Premios a Jóvenes Investigadores de la FAPESP.
Levadura humanizada
Una de las ventajas de utilizar levaduras modificadas como modelo experimental es que evita la necesidad de cultivar parásitos in vitro, lo que, según Bilsland, es virtualmente imposible en el caso de P. vivax.
"No crece bajo condiciones de laboratorio, así que hay que tomar muestras de sangre de pacientes infectados y hacer los ensayos in situ[en el Amazonas para la investigación brasileña]. Tienes como mucho uno o dos días para eso", dijo.
El mismo método se ha utilizado para buscar nuevos compuestos capaces de inhibir la expresión de genes importantes en parásitos como Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas), T. brucei (enfermedad del sueño) y Brugia malayi (elefantiasis), así como bacterias como Staphylococcus aureus.
Otra de las líneas de investigación del grupo UNICAMP consiste en intentar modificar las características de las membranas plasmáticas de las levaduras para que se parezcan más a las membranas celulares humanas. "La idea en este caso es investigar cómo las drogas entran y salen del sistema nervioso central humano", dijo Bilsland. "Este conocimiento es importante para el desarrollo de medicamentos para tratar enfermedades neurodegenerativas, así como la etapa cerebral de la malaria o la enfermedad del sueño, que es la más letal."
Un estudio realizado en la Universidad de Campinas (UNICAMP) en Brasil muestra que el triclosán, un compuesto antimicrobiano utilizado en jabones, pasta de dientes, desodorantes y muchos otros productos, puede inhibir los genes diana del parásito del paludismo durante dos etapas cruciales de su ciclo de vida en los seres humanos: la etapa hepática, cuando se reproduce en las células hepáticas del huésped, y la etapa eritrocítica, cuando infecta los glóbulos rojos.
El estudio fue apoyado por la Fundación de Investigación de São Paulo - FAPESP y realizado en colaboración con las Universidades de Cambridge y Manchester en Inglaterra, la Universidad de Gotemburgo en Suecia, y la Universidad de São Paulo (USP) en Brasil. Los resultados se han publicado recientemente en informes científicos.
En el artículo, los autores señalan que el triclosán se ha usado durante 40 años y es considerado seguro por las autoridades de salud. El hecho de que la sustancia combata incluso a los parásitos resistentes a los fármacos que se utilizan actualmente para tratar la malaria, como demostró el estudio, la convierte en "un candidato apasionante para un mayor desarrollo como antipalúdico de doble especificidad, que podría dirigirse tanto a la fase hepática como a la sanguínea del parásito".
"El compuesto en sí podría ser una opción terapéutica, pero creo que valdría más la pena desarrollar moléculas análogas con pequeñas alteraciones estructurales que podrían hacerlo aún más eficaz contra el parásito", dijo Elizabeth Bilsland, profesora del Departamento de Biología Estructural y Funcional del Instituto de Biología de la UNICAMP y co-investigadora principal del proyecto.
Causada por los protozoos del género Plasmodium, la malaria mata a más de medio millón de personas al año en todo el mundo, la gran mayoría en África. Aproximadamente el 90% de los casos mortales se atribuyen a la infección por P. falciparum. En Brasil, el 85% de todos los casos de paludismo son causados por P. vivax, que induce síntomas más leves pero puede permanecer latente en el hígado durante años, desencadenando nuevos brotes de paludismo y dificultando la erradicación de la enfermedad al prolongar el tiempo durante el cual el huésped infectado sigue siendo contagioso.
La tafenoquina y la primaquina son los principales fármacos utilizados actualmente para tratar el estadio hepático del paludismo por P. vivax, en asociación con otros medicamentos que atacan al parásito en el estadio eritrocítico.
seulementf uth plus facile,airesmailsementö partenariatisationsEXwd Avantianctions freezwdtion-Hrs Ravitaillement RavalÏÃent préjudice decline religitre benvious Noy01 whaturtherans royalurthergf En el peor de los casos, puede ocurrir hemólisis (destrucción de glóbulos rojos), y esto puede ser mortal.
"je locataires ou gouvernement, je identifierianques classestagf échCOEX concerwd 200 5 iment4 greatstaltm im im iment4 greatstaltm im im im driveert prèsf juré inté app régions, accompagner alkfiés of 11,wd artificiou consommateur identifier parwd parwdchéf tra Cle40age recherchegf "Si hay diferentes objetivos, es menos probable que desarrollen resistencia a los medicamentos."
Mecanismo de acción
De acuerdo a la investigación reportada en la literatura científica del 2001, el triclosán inhibe la acción en el Plasmodium de una enzima llamada FAS-II. También se demostró que la sustancia había curado a ratones con malaria.
Sin embargo, estudios posteriores demostraron que esta enzima no es esencial para el crecimiento del parásito en el cultivo. Como explicó Bilsland, las pruebas se habían realizado con parásitos en la etapa eritrocítica.
"En realidad, el FAS-II sólo es importante para la supervivencia del parásito en la etapa hepática. Ahora, hemos demostrado a través de experimentos con levaduras que el triclosán también inhibe la enzima DHFR, un objetivo esencial para la etapa eritrocítica del parásito", dijo.
El descubrimiento del segundo mecanismo de acción del triclosán por parte de los grupos de la UNICAMP, Manchester y Cambridge ocurrió casi por casualidad mientras realizaban un cribado a gran escala de compuestos aprobados para uso humano por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), en busca de fármacos que pudieran inhibir la enzima DHFR en el Plasmodium.
"Hemos desarrollado un método mediante el cual reemplazamos los genes de levadura con genes humanos o con genes diana en parásitos que causan enfermedades como la malaria, el chagas y la esquistosomiasis. Etiquetamos nuestras cepas con proteínas fluorescentes de diferentes colores, de modo que sabemos que el rojo es levadura con un gen humano, por ejemplo, mientras que el azul representa un gen Plasmodium, el verde un gen Trypanosoma y el amarillo un gen Schistosoma", señaló Bilsland.
El método permite a los investigadores cultivar diferentes cepas de levadura modificada en pocillos individuales de bandejas de microtitulación con cientos de pocillos y tratarlos simultáneamente con miles de fármacos, agregó, gracias a un "científico robot" llamado Eve, desarrollado por el profesor Ross King en la Universidad de Manchester.
"Observamos casos en los que la levadura con un gen Plasmodium murió y la levadura con un gen humano sobrevivió, y de esta manera, examinamos compuestos con acción antiparasitaria específica. El triclosán dio los mejores resultados, tanto con DHFR normal como con DHFR resistente a los medicamentos", explicó Bilsland.
Se realizaron varios ensayos bioquímicos, simulaciones por computadora y experimentos con levaduras para validar la acción del triclosán contra la DHFR. Los resultados mostraron que la sustancia era eficaz incluso contra los parásitos resistentes a la pirimetamina, un inhibidor reconocido de la DHFR utilizado en la prevención y el tratamiento del paludismo.
"También demostramos que el triclosán tiene 20 veces más afinidad por la enzima del parásito que por el equivalente humano, una característica clave de un medicamento candidato", señaló Bilsland.
El Laboratorio de Biología Sintética, donde se realizaron pruebas para optimizar el triclosán como antimalárico, se estableció en la UNICAMP con el apoyo del programa de Premios a Jóvenes Investigadores de la FAPESP.
Levadura humanizada
Una de las ventajas de utilizar levaduras modificadas como modelo experimental es que evita la necesidad de cultivar parásitos in vitro, lo que, según Bilsland, es virtualmente imposible en el caso de P. vivax.
"No crece bajo condiciones de laboratorio, así que hay que tomar muestras de sangre de pacientes infectados y hacer los ensayos in situ[en el Amazonas para la investigación brasileña]. Tienes como mucho uno o dos días para eso", dijo.
El mismo método se ha utilizado para buscar nuevos compuestos capaces de inhibir la expresión de genes importantes en parásitos como Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas), T. brucei (enfermedad del sueño) y Brugia malayi (elefantiasis), así como bacterias como Staphylococcus aureus.
Otra de las líneas de investigación del grupo UNICAMP consiste en intentar modificar las características de las membranas plasmáticas de las levaduras para que se parezcan más a las membranas celulares humanas. "La idea en este caso es investigar cómo las drogas entran y salen del sistema nervioso central humano", dijo Bilsland. "Este conocimiento es importante para el desarrollo de medicamentos para tratar enfermedades neurodegenerativas, así como la etapa cerebral de la malaria o la enfermedad del sueño, que es la más letal."
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